Extracto del artículo
La inmunoterapia se basa en potenciar el sistema inmune de la persona para intentar que este destruya el tumor. Sin embargo, la más utilizada es la inmunoterapia pasiva en la que se administran anticuerpos directamente y no se activa el sistema inmune global del cuerpo. Son los anticuerpos monoclonales.
La terapia dirigida del cáncer es un tratamiento protocolizado y personalizado en función del tipo de cáncer y de los análisis genético-epigenéticos del tumor. No mejora el microambiente tumoral, el sistema inmune global, el exceso de inflamación, la reprogramación metabólica, ni la disfunción mitocondrial (puede acentuarla).
Las terapias dirigidas presentan también efectos secundarios, en general, mejor tolerados que los de la quimioterapia, pero pueden ser graves. La terapia combinada: de diferentes terapias dirigidas y también con quimioterapia u otros fármacos, es lo más habitual y puede tener reacciones de toxicidad mayores que las previstas.
Esta estrategia en medicina oncológica para la investigación y el tratamiento del cáncer es imparable, y veo difícil que nos lleve a una curación del cáncer.
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La terapia dirigida del cáncer se está desarrollando recientemente y se considera un importante avance en el tratamiento del cáncer, utilizando nuevas generaciones de fármacos y otros tipos de terapia. Las más utilizadas son las distintas formas de inmunoterapia oncológica.
La inmunoterapia se basa en potenciar el sistema inmune de la persona para intentar que este destruya el tumor. Sin embargo, la más utilizada es la inmunoterapia pasiva en la que se administran anticuerpos directamente y no se activa el sistema inmune global del cuerpo. Son los anticuerpos monoclonales diseñados para que reconozcan y destruyan determinas células tumorales, se diseñan versiones de proteínas del sistema inmune que modifican las interacciones entre este y las células cancerosas. Recientemente se están obteniendo mejores resultados en destruir células tumorales mediante combinaciones de anticuerpos que con uno solo. Esta tecnología dirige el tratamiento a células específicas previamente estudiadas, causando menor toxicidad que la quimioterapia convencional en las células sanas. Pero por el momento las nuevas terapias no reemplazan a las tradicionales, y habitualmente se combinan con radioterapia y otros fármacos.
En la inmunoterapia del cáncer también se desarrollan fármacos que actúan sobre moléculas específicas que las células cancerosas producen para protegerse o “esconderse” del ataque del sistema inmune, o que interfieren en sus capacidades para ser efectivo. Pertenecen a las innumerables vías de escape que los tumores generan para eludir al sistema inmunitario y a los fármacos.
Otra modalidad de inmunoterapia muy reciente consiste en extraer células inmunitarias (linfocitos T) del tumor del paciente, identificar las que son activas contra las células cancerosas, multiplicarlas en el laboratorio y transfundirlas al paciente. Otra versión podría ser en un futuro próximo: aislar linfocitos T de la sangre del paciente, modificarlos para que reconozcan las células cancerosas y las ataquen sin dañar a las células sanas, incrementar el número de estos linfocitos modificados en el laboratorio, transfundirlos al paciente, y esperar a que localicen a las células cancerosas y las destruyan. Estas estrategias podrían ser muy efectivas en un futuro próximo en personas con cáncer, principalmente si es invasivo y con metástasis.
La terapia dirigida del cáncer es un tratamiento protocolizado y personalizado en función del tipo de cáncer y de los análisis genético-epigenéticos del tumor, es decir, en función de las alteraciones genéticas-epigenéticas (mutaciones propias y adquiridas) detectadas en las células tumorales. Se determina el perfil genético del cáncer a partir de la biopsia de una muestra tumoral, o muy recientemente a partir de la biopsia líquida, analizando el ADN que las células tumorales pasan a la sangre, reduciendo riesgos y permitiendo estudiar la evolución del tumor y su respuesta a la terapia. La terapia se personaliza atendiendo a la genética del cáncer, se está pasando del diagnóstico histológico al diagnóstico molecular, centrándose en las mutaciones detectadas, independientemente de la localización del tumor.
La terapia dirigida del cáncer no actúa sobre el microambiente tumoral, lo que puede ser causa de resistencia o ineficacia cuando este impide que alcance a las células cancerosas. Un elevado porcentaje de cánceres no responden a la inmunoterapia, aunque, en ocasiones responden inicialmente pero posteriormente el tumor encuentra una vía para poder crecer y diseminarse.
Las terapias dirigidas presentan también efectos secundarios, en general, mejor tolerados que los de la quimioterapia, pero pueden ser graves. Un efecto adverso especialmente preocupante es el de sobreestimulación del sistema inmune o autoinmunidad que puede confundir tejidos propios como ajenos y afectar a diversos órganos, complicando el curso de la enfermedad. Efectos secundarios de toxicidad frecuentes son los cutáneos, digestivos (diarrea…), hepáticos, pulmonares… La terapia combinada: de diferentes terapias dirigidas y también con quimioterapia u otros fármacos, es lo más habitual y puede tener reacciones de toxicidad mayores que las previstas. Debe tenerse en cuenta que las terapias dirigidas bloquean o inhiben moléculas (proteínas) que influyen en el crecimiento de células cancerosas, pero que también tienen otras funciones en el organismo, a menudo desconocidas.
Cada terapia del cáncer se dirige a unos objetivos concretos y aislados (dianas) con el fin de matar a células cancerosas. Pero, cada tumor de cada persona produce unas proteínas propias que son el resultado de mutaciones génicas específicas de cada tumor. Las variedades moleculares y genéticas celulares que se buscan y la cantidad de genes responsables y de objetivos son enormes, además de ir cambiando, resultando muy difícil abordarlos en conjunto mediante las terapias convencionales debido a:
- su cantidad y complejidad,
- los cambios moleculares epigenéticos debidos a factores bioquímicos causales que persisten sin resolver,
- una investigación molecular que mira aspectos concretos y no tiene una visión del todo,
- el conocimiento aún muy fragmentado que tenemos de la biología,
- la especificidad de los tratamientos aplicados: un fármaco para cada mutación detectada en las células tumorales,
- las nuevas vías que halla la célula cancerosa para evitar la acción del fármaco y seguir proliferando: las células tumorales tienen una capacidad casi infinita de adaptarse a situaciones adversas y tóxicas, y
- la agresividad, toxicidad e inhibición de moléculas necesarias para el organismo que comportan.
Las reacciones bioquímicas celulares no pueden verse como cadenas de pasos lineales sucesivos activados por moléculas diferentes, y si hay una disfunción considerar que es debida a una alteración en un paso, buscando un fármaco activo sobre la proteína que corrija dicha alteración, que es en lo que se basa el desarrollo de nuevos fármacos. Los componentes celulares y rutas metabólicas están completamente intercomunicados entre sí, tanto las moléculas físicas como la energía, con complejas interacciones, y el flujo lineal no funciona. Además, la expresión de los genes y la síntesis de proteínas varia con las señales del entorno (como hemos visto en otro apartado), y también una misma proteína se utiliza para funciones muy diferentes en los distintos tejidos en que se encuentra, pudiendo tener incluso efectos opuestos. Por tanto, los fármacos tienen un papel en ayudar a superar situaciones médicas, pero no pueden curar porque en las disfunciones (patologías) interactúan muchas proteínas, rutas metabólicas, moléculas, energía…, y la proteína sobre la que presentan acción tiene otras muy diversas funciones en el organismo con consecuencias imprevisibles si la modificamos.
Además, el cuerpo puede presentar reservas de células tumorales inmaduras que no crecen y permanecen ocultas con todo su potencial maligno (células durmientes) en la localización del tumor y extendidas a otros tejidos. Son células malignas sin crecimiento y por ello son resistentes a los fármacos, y pueden causar recaídas futuras de la enfermedad.
Con el tratamiento del cáncer ocurre algo parecido que con el tratamiento de las bacterias y virus, que encuentran formas de escaparse y seguir creciendo. La diferencia es que contra los virus y bacterias se utilizan fármacos dirigidos a proteínas ajenas al organismo, mientras que con el cáncer las proteínas “diana” forman parte del propio organismo y son necesarias para su normal funcionamiento, lo que puede provocar efectos secundarios importantes.
Desde el punto de vista genético el cáncer podría considerarse como cientos de enfermedades distintas, cada una con su estrategia terapéutica, lo que resulta complejo y muy difícil de abordar. El cáncer se clasifica en subtipos moleculares cada vez más extensos, ampliándose continuamente las nuevas clasificaciones pudiendo llegar a límites inimaginables. Además de que cuanto mayor la clasificación menor el número de pacientes de cada tipo y, por tanto, mayor la dificultad para los seguimientos y estudios clínicos. La interpretación de las mutaciones génicas es tan compleja que se ha creado el Cancer Genome Interpreter (CGI) para ayudar a interpretar los cambios genómicos detectados en el tumor del paciente, con cifras como: 247 tipos de tumor, 765 genes que favorecen el cáncer y 5.600 variantes oncogénicas validadas.
Esta estrategia en medicina oncológica para la investigación y el tratamiento del cáncer es imparable, y veo difícil que nos lleve a una curación del cáncer, a no ser que la investigación en inmunoterapia se centre quizás en técnicas que potencien las células inmunitarias efectivas propias de cada paciente, transfundiéndolas en un tratamiento individualizado sin fármacos, asociado a terapia micronutricional y causal. Pero de lo que si estoy plenamente convencido es de la necesidad urgente de un esfuerzo de clínicos y científicos para entender, diagnosticar y tratar cada vez mejor las causas esenciales comunes de las enfermedades… y simplificar conceptos y terapias. Incluyendo la simplificación del cáncer, con sus microambientes tumorales, su reprogramación metabólica y el exceso de oxidación-inflamación, que tienen más en común que diferencias, compartiendo unos mismos mecanismos bioquímicos y metabólicos y presentando comportamientos similares. No todo es determinado por la genética, el contexto interno y externo influye intensamente en la célula, incluyendo cambios genéticos observados que inciden en las decisiones terapéuticas. Cambios genéticos que no se producirían o se revertirían, simplemente actuando sobre los factores bioquímicos de riesgo, y pueden haber decidido la aplicación de un protocolo de terapia molecular dirigida.
Los fármacos utilizados a menudo son moléculas de última generación de las que no se conoce aun suficientemente la respuesta clínica, sus interacciones ni la toxicidad, no se han realizado estudios postcomercialización, y se utilizan en protocolos personalizados establecidos únicamente en función de los análisis genéticos y epigenéticos del tumor. Una mayoría de nuevos fármacos oncológicos llegan al mercado sin evidencia de beneficio en supervivencia ni en calidad de vida, y dicha falta de evidencia persiste después de su comercialización. Y los que presentan evidencia de mejora, suele ser de pocos meses de vida, observándose en muy pocas indicaciones una mejora de la calidad de vida. También debería tenerse en cuenta el coste insostenible para el sistema sanitario de todas estas terapias, con un muy elevado incremento anual.
Por último, recordar que cuando aparece cáncer en una persona significa que presenta una predisposición genética, se ha producido un desequilibrio en su organismo y se han dado las condiciones que favorecen su desarrollo. Por tanto, aunque se obtenga éxito mediante una terapia dirigida, no nos olvidemos de cambiar las condiciones y restituir el equilibrio, para evitar el regreso del cáncer.
